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“超级细菌”肆虐之谜
来源: | 作者:pro79c3ec | 发布时间: 2013-08-14 | 3533 次浏览 | 分享到:
新的耐药基因NDM-1的出现,究其根源还是人类滥用抗生素,人类一直处于抗生素和细菌耐药性的博弈之中。

819日,世界卫生组织新闻发言人称,目前席卷全球并引发热议的“超级细菌”可以确定是一种“多重耐药菌”,抗生素的滥用是其产生的罪魁祸首。目前掌握的相关病例报告绝大多数来自印度、巴基斯坦、孟加拉。另外,英国、爱尔兰、澳大利亚、加拿大、美国和瑞典也出现了受感染者。

世卫组织提醒,多重耐药菌的产生警示公共卫生领域必须及时跟踪和检测其传播方式和流行病学特征。各国要做好应对准备,加强医疗机构的传染病防控和监测,并且加强合理使用抗生素的监管,以减少这类耐药细菌的产生。美国疾病控制和预防中心对此表示“担忧”,担心它会在全球蔓延。加拿大部分省份要求为“超级细菌”感染暴发做好准备。法国则表示,要对所有曾在国外住院的病人进行“超级细菌”抗药性检测。 “超级细菌”的影响甚至超越了公共健康领域。在中国,自从媒体报道出“超级细菌”的消息后,引爆了医药股上涨行情。

本轮席卷全球的“超级细菌”风波,发端于811日出版的《柳叶刀》杂志。在这本全球最权威的医学期刊上,刊登了一篇有31位作者的论文,题目为《印度、巴基斯坦、英国出现新型抗生素耐药机制:一项分子、生物及流行病学研究》。文章中提到,来自英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的研究人员在印度金奈市确诊了44名感染NDM-1细菌的患者,在印度哈利那亚邦确诊了26名,英国37名,印度和巴基斯坦的其他地域还有73例。携带NDM-1基因的细菌,能够对包括广谱抗生素碳青霉烯类在内的几乎所有的抗生素产生耐药性。论文还警告称,“NDM-1成为全球公共卫生问题的可能性极高”。

论文被英国大众媒体报道后,立刻成为全民关注的新闻事件。英国《卫报》811日报道,论文的通讯作者英国卡迪夫大学医学教授蒂姆·沃尔什的研究表明,这种病菌可以通过饮用水等途径传染,表现症状为肠道感染,死亡率很高。除了替加环素和多粘菌素,几乎所有的抗生素都对它无效。而在目前有效的两种抗生素中,多黏菌素是有50年历史的老药,它对肾脏损害严重,很多国家已经停止使用。沃尔什同时也表示,很快这些细菌就有可能对这两种抗生素产生抗药性。同时,也有科学家指出,可能10年内都不会有对NDM-1有效的新型抗生素出现。

事实上,最早对NDM-1的报道,是2009年《抗微生物药物及化疗》杂志上的一篇文章,这个研究也是由蒂姆·沃尔什主持的。文章讲到一名印度裔的瑞典人,曾经到新德里旅行,并在那里接受过住院治疗。他被检查出感染了携带NDM-1基因的细菌。去年10月,一名66岁印度裔男病人在香港就医时,尿液样本中就发现含有“NDM-1”基因的大肠杆菌。目前被调查的感染病例,多与患者赴印度旅行或者住院治疗有关。

《柳叶刀》上的论文中就提到:“英国确诊的很多感染NDM-1细菌的病人,都曾在最近几年到印度或巴基斯坦旅游过,或者曾与这些国家有过联系。”数据显示,外国人到印度进行医疗旅游的数量每年达110万人次,其中大多来自西方国家,这主要是因为印度的医学技术比较先进,而且成本低廉。例如,在印度完成一个心脏搭桥手术仅需6500美元,而在美国则需要3万至5万美元。目前,印度的医疗旅游产业年收入约为120亿卢比(约合2.6亿美元)。

揭开“NDM-1”的神秘面纱

NDM-1”是新德里金属β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase1)的英文缩写。之所以被称为“金属β-内酰胺酶”,是因为它的一组活性部位上含有金属离子,这种金属离子可以“破解”抗菌药物的活性“密码”,使病菌对许多药物产生了抗药性。金属β-内酰胺酶有许多种类,最早是日本科学家在20世纪80年代初期从一种“嗜麦芽窄食单胞菌”中发现的。

后来又发现了蜡样芽胞杆菌、亲水性气单胞菌属、铜绿假单胞菌、气味黄杆菌等许多细菌都可以携带金属β-内酰胺酶,带有这种酶的细菌就会对许多药物产生抗药性。由于最近发现的这种带有金属β-内酰胺酶大肠杆菌是一种新的类型,又怀疑是从印度传入的,因此冠上了印度首都“新德里”(New Delhi)之名。

NDM-1基因可重组在多种细菌体内,不同的细菌引发的疾病不同,症状也不同。目前已发现,NDM-1基因存在于一些肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等菌株中,但研究者同时还发现,该基因可以通过基因水平转移从一个菌株转移到另一个同菌属或不同菌属的细菌。这种DNA质粒能在细菌中自由复制和移动,从而使这种细菌拥有传播和变异的惊人潜能。

打个比方,细菌的遗传基因中,有一种像“活动硬盘”一样的基因单位被称为“整合子”,它可以从其他细菌身上“拷贝”一些像“木马病毒”一样的耐药基因,“整合”到自己的基因中去,使自己获得了“破解”抗菌药物活性的“密码”,产生抗药性;它不仅可以把这种耐药的“木马病毒”基因传给下一代,甚至可以传给周围同种或不同种的细菌,使它们都获得抵抗药物的能力,成为一种新的 “超级病菌”。

这次NDM-1细菌受到关注的原因有三个。

第一,发现NDM-1基因的这种细菌,本来属于耐药情况不是很严重的一个细菌种类,在它身上出现如此严重的耐药性,引起了医学界及科学家的特别关注。

第二,目前研究表明这个耐药菌从南亚国家印度、巴基斯坦传播至欧洲和美国等国家,说明耐药菌已经在跨洲际播散,可能会造成大范围的影响。

第三,欧洲一直是抗生素管理比较严格的地区,细菌耐药的情况比其他地区要好,所以欧洲出现这类超级细菌感染,公众会更加紧张。

由于频繁的国际航空旅行、全球化以及南亚国家医疗旅游业的兴起,NDM-1现在有机会迅速传播到世界的任何一个角落。值得庆幸的是,这种细菌的感染不会造成像甲流和非典一样在普通人群中流行,它们主要发生在医院中,尤其是外科手术的病人中。另外,这种“超级细菌”的耐药范围比较大,但并非强大到无药可治。研究人员发现,目前有两种抗生素对绝大部分“超级细菌”有效,一种是多黏菌素,另一种是替加环素。值得注意的是,多黏菌素具有毒副作用,替加环素只能用于治疗部分种类的细菌感染,它们都不适合大规模使用。

人类与“超级细菌”的战争

新的耐药基因NDM-1的出现,究其根源还是人类滥用抗生素。自从1928年亚历山大·弗莱明发明抗生素青霉素以来,人类一直处于抗生素和细菌耐药性的博弈之中。在此过程中,人类为了对付致病细菌,不断研制出新型抗生素,从青霉素到头孢菌素再到碳青霉烯类;与此同时,细菌为了生存,也会慢慢适应药物环境的变化,不断变异,形成新的更强大细菌,从普通耐药进化为超级耐药。

而所谓的“超级细菌”,其实并不是一个细菌的名称,而是一类细菌的名称,这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移,新出现的超级细菌越来越多,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌、泛耐药鲍曼不动杆菌。其中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是超级细菌中最为著名的恐怖分子。

1961年,杰文斯在英国首次发现了MRSA20世纪60年代中期,MRSA相继在加拿大和欧洲等许多国家出现,70年代末期急剧增加并遍及全球,80年代后期成为全球性病源微生物,位居医院感染病源菌之首。MRSA不但对甲氧西林具有耐药性,而且对绝大多数β-内酰胺类抗生素均具有耐药性,并可对氨基糖酐类、氯霉素、林可霉素、四环素类、大环内酯类及喹诺酮类等常用抗生素产生多重耐药性。后来科学家研制出万古霉素、多粘菌素等药物,猖獗一时的“广耐药性金黄色葡萄球菌”立即偃旗息鼓。但20世纪90年代后期,美国、英国、德国、意大利、韩国相继出现了耐万古霉素MRSA

2002年,美国密西根州及宾夕法尼亚州先后报道了完全耐万古霉素的MRSA(VRSA)2004年,美国疾病控制中心确证了第三株耐万古霉素MRSA。随着临床中可选的抗MRSA感染药物越来越少,MRSA感染已成为当前临床治疗中最为棘手的问题之一。MRSA成为了名符其实的超级细菌,人们开始谈“菌”色变。

我们不得不承认,在药物造成的生存压力之下,细菌的表现优秀得惊人:与真核生物相比较高的突变率,极快的繁殖速度,再加上可以轻松实现的基因的互通有无,使得它们总能绝处逢生。而且细菌对抗菌药物的这种适应似乎渐入佳境。以较为常见致病菌肺炎链球菌为例,其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用24年后出现;其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的15年;而对于相对较为年轻的氟喹诺酮类抗菌药物,则是在其中的环丙沙星批准用于临床之后短短4年时间就出现了耐药。

与细菌渐入佳境的适应形成鲜明对比的是人类研发新抗菌药物的日渐艰难。理论上说,如果我们能赶在细菌对现有药物产生耐药之前就做出新药来,细菌耐药就不再是什么可怕的事情。但事实却不像想象的那样美好。对各种可能产生天然抗生素的真菌、植物的地毯式搜索早已在进行,但新的收获微乎其微。

即使拿到了有潜力的化合物,也必须经过反复地验证药效、安全性,反复调整才能最终成为药物,这一过程现在平均需要十年左右的时间。而一代耐药菌的产生,现在一般只要2年的时间。这个空档期内,对于耐药菌人类要么无药可用,要么只好重新启用以前被淘汰的高毒性药物。在上世纪五六十年代,全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万,而到了1999年死于感染性疾病的人数上升到2000万。

现在医院里的真实情况是:明明知道病人是细菌感染了,但各种抗菌素用上后没有效果,最终眼睁睁看着病人死亡。其原因就是超级细菌引起的感染。大量耐药菌的产生,使难治性感染越来越多,导致细菌感染的机会越来越多。如耐青霉素的肺炎链球菌,过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感,现在几乎“刀枪不入”。

绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗菌素的耐药性达100%,肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗菌素的耐药性高达52%-100%。这样的实例对于医院、医生来说,早已经是习以为常了。中国是抗生素使用大国,也是抗生素生产大国:年产抗生素原料大约21万吨,出口3万吨给世界人民,其余18万吨留给自己用(包括医疗与农业使用),人均年消费量138克左右(美国仅13克)。据统计,每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元,仅超前使用第三代头孢菌素,全中国一年就多花费7亿多元人民币。

20062007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示,全国医院抗菌药物年使用率高达74%。中国的住院患者中,抗生素的使用率则高达70%,其中外科患者几乎人人都用抗生素,比例高达97%。而世界卫生组织推荐的抗生素院内使用率为30%,欧美发达国家的使用率仅为22%-25%。滥用抗生素已经成为公共卫生问题。

“超级细菌”种类越来越多,有人发明了“后抗生素时代”这样的名词,一种耸人听闻的描述是,在这个时代,移植外科手术将几乎不可能;切除阑尾将再次成为危险的手术;肺炎将重新成为老年人的“朋友”;淋病很难治疗;肺结核将无可救药。细菌耐药性不断增强,以及新的耐药基因的出现,也再次警告人类不要轻易使用抗生素。 “魔高一尺,道高一丈”,人类也在不断想办法对抗超级耐药细菌。这是一场艰苦卓绝的战斗!